Dans l'univers de Cthulhu : Death May Die, à une époque où la Grande Dépression fait rage dans la plupart des villes des États-Unis, des cultistes explorent la vulnérabilité de la nation, cherchant à la transformer en une version tordue d'elle-même en fréquentant des êtres innommables issus de dimensions cauchemardesques.
Les enquêteurs prennent le contre-pied de cette sombre providence. Les joueurs sont secrètement répartis entre les deux camps de ce conflit et usent de leur influence pour revendiquer des biens, prendre le contrôle de villes et fréquenter de puissants Mythos.
En essayant de garder leur identité secrète et d'éviter la folie, les joueurs effectuent une multitude d'actions, en faisant basculer des agents de leur côté, en assassinant des agents rivaux, en empêchant leurs adversaires d'effectuer des actions, et en scellant ou protégeant des portes vers des dimensions d'un autre monde, entre autres, afin de faire avancer leur agenda et de marquer des points.
Bien que les joueurs soient divisés en camps opposés, il ne s'agit pas d'un jeu d'équipe. Seul le joueur ayant le score le plus élevé dans le camp qui mène la bataille remportera la victoire et changera le destin de la nation.
